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                      細胞與基因治療之慢病毒的運用

                      發布時間: 2023-08-28  點擊次數: 326次

                      細胞與基因治療之慢病毒的運用


                      細胞與基因治療(cell and gene therapy,CGT)是一種通過基因表達、沉默或體外改造手段,在蛋白質水平進行調控的療法。細胞療法主要分為干細胞療法和免疫細胞治療兩大類?;颊咦泽w干細胞較容易獲得,致癌風險也很低,同時也沒有免疫排斥以及倫理爭議等問題,被更多地運用到臨床。免疫細胞是指參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞,包括NK細胞、T細胞、B細胞、巨噬細胞等。目前免疫細胞療法主要運用于癌癥的治療,根據所使用的免疫細胞不同,分為細胞因子誘導的殺傷細胞療法、API生物免疫治療、DC-CIK細胞療法、自然殺傷細胞(NK)療法等。

                      廣義的基因治療指的是通過糾正或者補償基因缺陷以達到治療疾病的一種治療方法?;蜃鳛檫z傳物質的基本單位,具有控制遺傳性狀表達和活性調節的作用?;蛑委熆梢酝ㄟ^基因轉移或基因調控對的方法,將帶有治療性的基因導入患者體內,正?;虻谋磉_可以治療患者的疾病?;蛑委煼譃殡x體治療和體內治療兩大類。病毒仍是常用的基因載體,大多數的體外細胞基因治療采用的是自體細胞。

                      病毒性載體是基因治療中轉導功能性基因進入靶標組織細胞的極為重要的工具。對病毒載體改造,重組和優化是基因治療工程的重要基礎。目前較為成熟的病毒性載體有逆轉錄病毒、腺病毒載體以及相關病毒載體。隨著對各種病毒研究領域的拓展和深入,其他一些病毒的特性和良好的天然優勢逐漸被人們所認識。其中,以慢病毒,口炎皰疹病毒等代表的病毒載體以其du特的優勢和良好的載體特性逐漸成為研究熱點,在基因工程技術的推動下,有希望成為新一代的理想病毒載體。

                      以HIV-1為代表的慢病毒能作用于細胞周期的G0/G1期,同時具有嗜核性,所以可以感染非分裂和分裂細胞。研究表明,慢病毒載體還具有轉移的基因片段容量較大、目的基因可整合至靶細胞基因組長期表達、免疫反應小等優點。同時慢病毒載體對造血干細胞、免疫細胞、神經細胞、肝細胞、心肌細胞、肌細胞、視網膜細胞等類型的細胞具有ji好的細胞嗜性,這些都是基因治療非常重要的靶標,所以慢病毒載體具有成為基因工程載體的天然優勢。

                      接下來我們從以HIV-1為代表,對慢病毒載體的結構進行論述為什么慢病毒能夠作為理想的病毒載體:


                      “HIV-1載體系統

                      HIV-1載體系統是在HIV-1基因框架基礎上改良后的復制缺陷型病毒載體,既保留可感染非分裂細胞的能力,又盡量的減少有復制能力病毒的產生;同時還剔除了導致免疫反應的病毒蛋白基因,從而保證了在基因治療應用上的生物安全性。HIV-1的結構基因包含九個關鍵病毒基因,分別是:gag、pol、env、tat、rev、vif、vpr、vpu、nef。其主要結構與其它逆轉錄病毒相同,均為5‘LTR-gag-pro-pol-env-LTR3’。其中gag基因可以編碼病毒所需的核心蛋白;pol基因編碼病毒復制所需要的酶;env基因編碼病毒的包膜糖蛋白。這三個基因編碼結構蛋白和蛋白酶,是保證病毒復制能力的關鍵基因,并且可以決定病毒感染宿主的靶向性。在病毒表達的過程中還需要一些順式作用元件,包括長末端重復序列(LTRs)、TAT 激活區(TAR)、剪接供體和受體位點、包裝和二聚化信號(Ψ)、Rev 反應元件(RRE)以及中央和末端多聚嘌呤區(PPT)。

                      理論上,我們需要在兩端的LTRs中間插入我們需要慢病毒表達的目的基因,送入靶細胞之中并表達來實現外源基因的表達。從結構上看,慢病毒與 Mulv 逆轉錄病毒載體相比,更傾向于整合到宿主基因組遠離轉錄起始點的位點的非活性轉錄區域中,其激活原癌基因沉默的風險低于 Mulv 逆轉錄病毒載體。

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